Hồi quy cox là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Tóm tắt tổng quan

Hồi quy Cox (Cox proportional hazards model) là phương pháp phân tích sinh tồn bán tham số, ước lượng tác động của các biến giải thích lên nguy cơ xảy ra sự kiện theo thời gian mà không cần giả định phân phối mốc cơ bản. Mô hình này cho phép so sánh nguy cơ tương đối giữa các nhóm khác nhau thông qua hệ số β, thể hiện dưới dạng hazard ratio, rất phổ biến trong y sinh, dịch tễ học và kỹ thuật độ tin cậy (PubMed Central).

Mô hình Cox không yêu cầu xác định hàm hazard cơ bản $h_0(t)$, do đó linh hoạt hơn mô hình Parametric Survival. Việc ước lượng dựa trên hàm hợp lý từng phần (partial likelihood) đảm bảo tính hiệu quả và độ tin cậy cao trong điều kiện dữ liệu bị censored (có quan sát bị chặn). Độ mạnh của phương pháp nằm ở khả năng xử lý dữ liệu quan sát sống còn mà không cần giả định ngặt nghèo về phân phối thời gian đến sự kiện.

Các ứng dụng tiêu biểu bao gồm ước lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ung thư, so sánh thời gian thất nghiệp trong kinh tế lao động, và đánh giá tuổi thọ thiết bị trong kỹ thuật. Kết quả phân tích thường báo cáo dưới dạng hazard ratio kèm khoảng tin cậy 95%, giúp đánh giá ý nghĩa thống kê và thực tiễn của các biến độc lập.

Khái niệm cơ bản

Mô hình Cox định nghĩa hàm nguy cơ (hazard function) tại thời điểm $t$ cho cá thể $i$ là hàm tích giữa hazard cơ bản và thành phần phụ thuộc biến giải thích:

$h_i(t) = h_0(t)\,\exp(\beta^T X_i)$

Trong đó, $h_0(t)$ là hàm hazard mốc (baseline hazard) phản ánh nguy cơ cơ bản chung cho toàn bộ quần thể, $X_i$ là vector gồm các biến giải thích (covariates) của cá thể $i$, và $\beta$ là vector hệ số cần ước lượng. Biểu thức $\exp(\beta^T X_i)$ cho biết hệ số nhân nguy cơ theo từng đơn vị biến giải thích.

Các biến giải thích có thể bao gồm cả biến liên tục và biến phân loại. Đối với biến phân loại, kỹ thuật one-hot encoding hoặc dummy coding được sử dụng để đưa vào mô hình. Biến liên tục cần kiểm tra tính tuyến tính log-hazard thông qua đồ thị Martingale residuals để đảm bảo độ phù hợp của mô hình.

Giả thiết tỷ lệ nguy cơ

Giả thiết proportional hazards (PH) yêu cầu tỷ lệ hazard giữa hai cá thể không đổi theo thời gian, cụ thể:

$\frac{h_i(t)}{h_j(t)} = \exp\bigl(\beta^T (X_i - X_j)\bigr)$

Giả thiết này là nền tảng của mô hình Cox, cho phép tách biệt phần thời gian $h_0(t)$ khỏi thành phần phụ thuộc biến $X$. Nếu PH không được thoả mãn, hệ số β có thể thay đổi theo thời gian, dẫn tới sai lệch ước lượng và giải thích.

Kiểm định giả thiết PH thường thực hiện bằng phương pháp Schoenfeld residuals, đánh giá mối tương quan giữa residual và thời gian. Ngoài ra, đồ thị log-minus-log survival plots cũng giúp trực quan hoá tính tỉ lệ: các đường log(-log S(t)) của các nhóm khác nhau nên song song nếu PH được thoả mãn (PMC).

• Kiểm định Schoenfeld residuals: $p>0.05$ cho thấy không vi phạm giả thiết PH.
• Đồ thị log(-log S(t)): các đường song song minh chứng cho PH.
• Mô hình phân tầng (stratified Cox): áp dụng khi PH vi phạm giữa các tầng.

Phương pháp ước lượng

Hệ số $\beta$ được ước lượng thông qua tối đa hóa hàm hợp lý từng phần (partial likelihood), bỏ qua hàm hazard mốc không cần biết cụ thể. Hàm hợp lý từng phần được định nghĩa như sau:

$\ell(\beta)=\sum_{i:\delta_i=1}\Bigl[X_i^T\beta - \log\sum_{j\in R(t_i)}e^{X_j^T\beta}\Bigr]$

Trong đó, $\delta_i$ là chỉ dấu sự kiện (1 nếu cá thể $i$ xảy ra sự kiện, 0 nếu censored), và $R(t_i)$ là tập các cá thể vẫn còn rủi ro tại thời điểm $t_i$. Phần tử thứ nhất trong tổng thể hiện đóng góp của cá thể có sự kiện, phần tử thứ hai là log tổng các nguy cơ tại thời điểm đó, đảm bảo tính loại trừ censored observation.

Ước lượng β tiến hành bằng phương pháp Newton–Raphson hoặc Fisher scoring, đảm bảo hội tụ nhanh. Ma trận Hessian được sử dụng để xác định sai số chuẩn (standard error) của mỗi hệ số, từ đó tính ra khoảng tin cậy (confidence interval) và kiểm định Wald để đánh giá ý nghĩa thống kê của biến giải thích.

Thuật toán	Ưu điểm	Nhược điểm
Newton–Raphson	Hội tụ nhanh	Cần tính Hessian đầy đủ
Fisher scoring	Ổn định hơn với dữ liệu lớn	Chậm hơn Newton–Raphson

Độ phức tạp tính toán của hàm partial likelihood tỷ lệ với số sự kiện và biến giải thích; trong trường hợp nhiều biến, cần lưu ý đa cộng tuyến và có thể áp dụng penalized Cox (ví dụ Lasso hoặc Ridge penalty) để tránh overfitting.

Đánh giá mô hình

Hiệu năng của mô hình Cox thường được đánh giá thông qua ba kiểm định chính: likelihood ratio test, Wald test và score (log-rank) test. Cả ba kiểm định đều so sánh mô hình đầy đủ với mô hình null (không có biến giải thích) để xác định ý nghĩa thống kê tổng thể của biến số (ETH Zürich).

Chỉ số concordance (c-index) đo mức độ phân biệt (discrimination) của mô hình, thể hiện xác suất đôi cá thể được dự đoán đúng thứ tự thời gian đến sự kiện. Giá trị c-index dao động từ 0.5 (dự đoán ngẫu nhiên) đến 1.0 (dự đoán hoàn hảo), thường chấp nhận c-index ≥0.7 là mô hình có khả năng phân biệt tốt.

Brier score đánh giá độ chính xác tổng thể bằng cách so sánh xác suất sinh tồn dự đoán với quan sát thực tế. Brier score càng thấp càng tốt. Phương pháp bootstrapping hoặc cross‐validation được dùng để đánh giá tính ổn định và khả năng khái quát của mô hình.

Mở rộng mô hình

Để xử lý khi giả thiết proportional hazards không thỏa mãn, có thể sử dụng Cox phân tầng (stratified Cox) bằng cách phân tầng theo biến vi phạm PH, cho phép hazard cơ bản khác nhau giữa các tầng nhưng chung hệ số β:

$h_{i}(t) = h_{0k}(t)\,\exp(\beta^T X_i),\quad i\in \text{tầng }k$

Biến thời gian-thay đổi (time–dependent covariates) mở rộng khả năng mô hình hóa khi giá trị covariate thay đổi theo thời gian, ví dụ mức huyết áp hoặc mức tải thuốc. Mô hình này ghi nhận ảnh hưởng của covariate tại thời điểm t lên hazard hiện tại.

Penalized Cox (Lasso, Ridge, Elastic Net) thêm thành phần phạt vào hàm likelihood để xử lý đa cộng tuyến và chọn biến tự động. Ví dụ Lasso-Cox sử dụng penalty $\lambda \sum_j |\beta_j|$, vừa ước lượng hệ số vừa loại bỏ biến không quan trọng (JSTOR).

Ứng dụng thực tiễn

Trong nghiên cứu y sinh, Cox regression giúp xác định các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến thời gian sống của bệnh nhân ung thư. Ví dụ, biến độ tuổi, giai đoạn bệnh và tình trạng di căn được đưa vào mô hình để ước lượng hazard ratio, hỗ trợ quyết định phác đồ điều trị.

Trong dịch tễ học, mô hình này phân tích thời gian đến tái nhiễm hoặc tử vong do nhiễm trùng, kết hợp với phân tích chuỗi thời gian sự kiện dịch bệnh để đánh giá hiệu quả can thiệp y tế cộng đồng.

Trong kỹ thuật độ tin cậy, Cox regression được dùng để phân tích thời gian hỏng hóc của linh kiện điện tử hoặc cơ khí. Covariate như nhiệt độ môi trường, cường độ tải và tần suất sử dụng được đưa vào để dự báo tuổi thọ và lập kế hoạch bảo trì.

Thực thi bằng phần mềm

Trong R, gói survival cung cấp hàm coxph() để ước lượng mô hình:

• fit <- coxph(Surv(time, status) ~ x1 + x2 + x3, data = mydata)
• summary(fit) trả về hệ số β, sai số chuẩn, hazard ratio và p-value.
• cox.zph(fit) kiểm định Schoenfeld residuals, plot(cox.zph(fit)) vẽ log-minus-log plot.

Trong Python, thư viện lifelines cung cấp lớp CoxPHFitter:

1. from lifelines import CoxPHFitter
2. cph = CoxPHFitter(); cph.fit(df, duration_col='T', event_col='E'); cph.print_summary()
3. cph.check_assumptions(df) tự động kiểm tra giả thiết PH.

Các phần mềm khác như SAS (PROC PHREG), Stata (stcox) và SPSS (COXREG) cũng hỗ trợ phân tích Cox với giao diện đồ họa hoặc script.

Hạn chế và thách thức

Mô hình Cox không ước lượng được hàm hazard mốc $h_0(t)$, chỉ ước lượng tương đối hazard ratio. Điều này hạn chế khi cần dự báo tuyệt đối xác suất sinh tồn tại thời điểm cụ thể.

Giả thiết proportional hazards là điểm yếu khi covariate có tác động thay đổi theo thời gian. Mô hình mở rộng như stratified Cox hay time–dependent covariates khắc phục phần nào nhưng tăng độ phức tạp và đòi hỏi dữ liệu chi tiết hơn.

Dữ liệu censored không ngẫu nhiên (informative censoring) có thể gây sai lệch kết quả. Cần kiểm tra và nếu cần sử dụng phương pháp chung (joint modeling) hoặc tính trọng số inverse probability of censoring weights (IPCW) để điều chỉnh.

Khi số lượng biến giải thích lớn so với số sự kiện, dễ gặp overfitting và đa cộng tuyến. Giải pháp bao gồm penalized Cox, giảm chiều dữ liệu (dimension reduction) hoặc tăng kích thước mẫu nghiên cứu.